Как менялась терапия ревматоидного артрита

​Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система разрушает слизистую оболочку суставов собственного организма. Дополнительно РА поражает глаза, легкие, сердце и кровеносные сосуды [21].

До середины XX века специальных методов лечения РА не существовало. Врачи назначали постельный режим, аспирин и обезболивающие. Но постепенно исследователи узнавали все больше и больше о том, что такое РА и как он развивается. И чем глубже становились знания о РА, тем эффективнее делалось его лечение [8].

«Ударная волна стероидов»

В конце 1940-х в терапию вошли стероидные противовоспалительные препараты: людям с РА стали назначать кортизол. Результаты лечения кортизолом были настолько хорошими, что разработчик метода Филип Хенч (совместно с Эдуардом Кендаллом и Тадеушем Рейхштейном) получил за свое открытие Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1950 году. Однако быстро стало ясно, что стероиды не панацея, так как их длительное применение увеличивает риск диабета, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекций. Поэтому современные стандарты лечения допускают только краткосрочное использование стероидов в низких дозах [1, 8, 10, 14].

Базисные противовоспалительные препараты

До появления базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) лечение РА было направлено только на облегчение симптомов. При этом само заболевание продолжало неуклонно прогрессировать, приводя к деформации суставов и инвалидности. Разработка БПВП стала новой парадигмой лечения РА. С появлением БПВП терапия РА изменила направление: от облегчения симптомов — к борьбе с глубинными иммунными причинами заболевания [8, 10, 22].

Первыми БПВП стали соли золота. Метод возник в 1930-х годах и назывался хризотерапией. Механизм влияния солей золота на РА установлен не был, но иногда хризотерапия давала положительные результаты. Впрочем, чаще вызывала серьезные побочные эффекты вплоть до повреждения почек. Поэтому от хризотерапии быстро отказались [8].

В 1940-х годах появился сульфасалазин. Сначала сульфасалазин применяли при терапии воспалительных заболеваний кишечника, но затем стало ясно, что он полезен и при РА. Точный биологический механизм действия сульфасалазина не установлен, однако препарат до сих пор иногда используют для лечения РА [1, 8, 18].

В 1950-х годах в практику лечения РА вошли противомалярийные препараты. Механизм действия этих средств достаточно хорошо изучен. Известно, что противомалярийные препараты снижают уровень провоспалительных белков цитокинов, ограничивают активацию Т- и В-лимфоцитов, блокируют процесс образования антител, поражающих ткани своего организма. Сегодня противомалярийные средства относят к слабым БПВП, которые используют только на ранних стадиях РА [1, 16, 18].

В 1980-х для терапии РА начали применять метотрексат. С тех пор благодаря своей эффективности и безопасности метотрексат является основным БПВП и считается «золотым стандартом» первой линии лечения РА. Клинические исследования показывают, что метотрексат не только эффективен сам по себе, но и заметно увеличивает положительное влияние других средств лечения РА. У метотрексата множество путей воздействие на РА, основной из которых — замедление синтеза провоспалительных цитокинов [1, 8, 11, 18].

Лефлуномид был разработан в 1990-х. Для лечения РА препарат полезен тем, что замедляет размножение Т-клеток. В основном лефлуномид используют при легком течение РА в тех случаях, когда есть противопоказания для назначения метотрексата [1, 8, 18].

Генно-инженерные биологические препараты

В конце 1990-х и начале 2000-х годов произошла терапевтическая революция в лечении РА — появились генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). По своей сути, ГИБП — это БПВП. Но в отличие от традиционных БПВП, ГИБП обладают более специфическим действием, поскольку имитируют естественные иммунные процессы, происходящие в организме [8, 10].

Первыми ГИБП для лечения РА стали ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α) — адалимумаб (Далибра®, Эксэмптия®), инфликсимаб (Инфликсимаб, Ремикейд®). Эти препараты появились еще в конце XX века. ФНО-α — ключевой воспалительный цитокин, участвующий в патогенезе РА, поэтому ГИБП, блокирующие его работу, высокоэффективны [2, 13].

Ингибиторы В-клеток — ритуксимаб (Ацеллбия®, Мабтера®). Пришли на фармацевтический рынок вслед за ингибиторами ФНО-α в самом конце 1990-х. В-лимфоциты играют большую роль в патогенезе РА, так как вырабатывают аутоиммунные антитела, активируют Т-лимфоциты и секретируют провоспалительные цитокины. Ингибиторы В-клеток подавляют их избыточную патологическую активность [15, 20].

Модуляторы костимуляции Т-клеток — абатацепт (Оренсия®). Появились в самом начале нового века. Развитие РА невозможно без патологической активации Т-лимфоцитов. Для активации Т-клеток нужна первичная стимуляция и «вторые сигналы». Модуляторы костимуляции Т-клеток блокируют один из путей «вторых сигналов», предотвращая неправильную активацию Т-лимфоцитов и тем самым замедляя развитие РА [5].

Блокаторы рецепторов цитокина интерлейкина-6 (ИЛ-6), например тоцилизумаб (Компларейт®, Актемра®) или оригинальная разработка специалистов российской компании BIOCAD — моноклональное антитело левилимаб (Илсира®), были созданы в начале этого века. При РА ИЛ-6 стимулирует выработку аутоиммунных антител, активацию Т-клеток и синтез белков острой фазы — С-реактивного белка и амилоида, которые повреждают костную ткань и суставы. Подавление работы рецепторов к ИЛ-6 приостанавливает разрушительное воспалительное влияние этого цитокина на организм [3, 6, 7].

Таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты

К этому классу лекарственных средств для лечения РА относятся разработанные в 2010-х ингибиторы янус-киназ — тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб и др. Фермент янус-киназ необходим для синтеза различных регуляторов воспалительных и иммунных реакций [4, 19].

Ингибиторы янус-киназ синтезируются химическим, а не биологическим путем. Но в отличие от традиционных БПВП, которые подавляют иммунитет в целом, ингибиторы янус-киназ работают прицельно и поэтому называются таргетными синтетическими БПВП (тсБПВП) [4, 19].

Существует несколько вариантов янус-киназ, каждый из которых контролирует разную воспалительную активность. Каждый ингибитор янус-киназ действует только против одного из вариантов фермента, оказывая прицельное, или таргетное, влияние. По точности действия ингибиторы янус-киназ ближе к ГИБП, чем к традиционным БПВП [4, 19].

Как сегодня лечат РА

Современный стандарт терапии РА — «лечение до достижения цели» (treat-to-target). Цель лечения — ремиссия или очень низкая активность заболевания. В ходе лечения людей регулярно обследуют: каждые 1–3 месяца до ремиссии и каждые полгода — после достижения ремиссии. Регулярные обследования позволяют скорректировать назначения, например усилить терапию при ее низкой эффективности или заменить препараты, если они дают побочные эффекты [1, 10, 17, 18].

Обычно первым препаратом, который назначают после постановки диагноза «ревматоидный артрит», является метотрексат [1, 10, 17, 18].

ГИБП и тсБПВП прописывают позже — как правило, если метотрексат малоэффективен или дает сильные побочные эффекты. По мнению российских экспертов по лечению РА, все ГИБП и тсБПВП обладают приблизительно одинаковыми профилями эффективности и безопасности. Поэтому выбор между разными вариантами этих препаратов делают на основе общего состояния здоровья человека и его склонности к тем или иным побочным эффектам, которые отличаются от препарата к препарату [1, 10, 17, 18].

В противоположность БПВП, тсБПВП и ГИБП, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не изменяют течение РА. Но все-таки их используют в терапии РА. Назначают на начальных стадиях лечения, когда противовоспалительный эффект основных лекарственных препаратов еще не успел развиться и человек испытывает сильные боли. При тяжелом течение РА НПВП могут применяться постоянно. Чаще всего используют диклофенак, нимесулид, мелоксикам и кетопрофен [1].

Стероидные противовоспалительные препараты обычно применяют совместно с метотрексатом и только короткими курсами при резких обострениях РА или в самом начале лечения [1].

Подход «лечение до достижения цели» предполагает использование лечебной физкультуры. Применяют [9, 10]:

• упражнения на гибкость (вращения в голеностопных и тазобедренных суставах);
• фитнес для укрепления мышц (приседания, отжимания, упражнения с эспандерами и гантелями);
• аэробные техники (ходьба, езда на велосипеде);
• упражнения на осознанность тела (йога, тай-чи) [9, 10].

Роль хирургического лечения в последние годы уменьшается, так как раннее назначение эффективных БПВП, тсБПВП и ГИБП позволяет избежать столь значительного поражения суставов, которое нуждалось бы в оперативной коррекции [1, 10, 17, 18].