Что такое цитокины и какую роль они играют при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит — системное аутоиммунное заболевание, возникающее у генетически предрасположенных к нему людей под влиянием негативных факторов внешней среды. Развитие РА связано с воспалительными процессами, в которых участвуют цитокины [1].

Что такое цитокины

Цитокины — небольшие белки-посредники, с помощью которые иммунные клетки «общаются» друг с другом. Разные цитокины работают по-разному, но общий принцип молекулярного действия следующий [2, 3]:

1. Одна иммунная клетка вырабатывает цитокин, который взаимодействует с рецептором на поверхности другой иммунной клетки.
2. Когда цитокин связывается с рецептором, внутрь клетки проходит сигнал, который меняет ее работу, например активизирует некоторые гены [2, 3].

Цитокины бывают разных типов. Одни цитокины нужны для возникновения воспаления, важного для уничтожения «агрессора», будь то болезнетворные бактерии или раковые клетки. Другие цитокины подавляют воспаление тогда, когда угроза миновала. Иногда один и тот же цитокин взаимодействует с разными типами клеток, давая им разные инструкции [2, 3].

У здоровых людей цитокины поддерживают точный баланс между активацией и подавлением иммунного ответа. Однако при аутоиммунных заболеваниях, к которым относится РА, равновесие нарушается и возникает хроническое воспаление, повреждающее ткани [2–6].

При РА активность цитокинов, усиливающих воспаление, преобладает над действием противовоспалительных молекул. Прежде всего страдает синовиальная оболочка, представляющая собой тонкую мембрану, выстилающую суставы. В синовиальной мембране увеличивается количество активированных иммунных клеток, которые вырабатывают провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и др. Увеличение присутствия в суставах провоспалительных цитокинов усиливает воспаление, которое приводит к выработке провоспалительных цитокинов. Образуется порочный круг: чем сильнее воспаление, тем больше вырабатывается провоспалительных цитокинов; чем больше цитокинов, тем сильнее воспаление и быстрее развивается РА [3–8].

Многие классические симптомы РА связаны именно с высоким уровнем провоспалительных цитокинов. Сильное воспаление заставляет ткани выделять больше жидкости, из-за этого появляются отеки и боль, так как избыток жидкости сдавливает нервные окончания. Некоторые цитокины, например интерлейкин-6, напрямую воздействуют на болевые рецепторы [3–7].

Как цитокины связаны с осложнениями РА

Дисбаланс цитокинов при РА дает не только отеки и боль в области суставов, но и влияет на другие функции организма, вызывая серьезные осложнения [7, 9–16].

• Цитокины активируют клетки остеокласты, которые разрушают костную ткань и хрящи, постепенно приводя к необратимому повреждению суставов и костей [4, 7, 9, 10].
• Некоторые цитокины, например ИЛ-6 и ФНО-α, вызывают воспаление стенок кровеносных сосудов. Это ускоряет развитие атеросклероза и способствует образованию тромбов, увеличивая риск инфарктов и инсультов [11].
• Такие цитокины, как ИЛ-1 и ИЛ-6, влияют на мозг, изменяя активность веществ, регулирующих настроение. Свыше 40% людей с РА страдают от депрессии, и ученые предполагают, что проблемы с психикой возникают не только из-за постоянной боли и ограничения подвижности, но и вследствие непосредственного негативного влияния цитокинов на нейроны [12].
• Иногда хроническое воспаление, вызываемое цитокинами, распространяется на легкие и приводит к интерстициальным заболеваниям легких, при которых нормальная легочная ткань замещается рубцами. Интерстициальные заболевания легких затрудняют дыхание, ухудшают снабжение кислородом всех органов и тканей и поэтому имеют крайне серьезные последствия для здоровья [13–15].
• Цитокин ИЛ-6 ответственен за развитие состояния, которое называют анемией хронических заболеваний. ИЛ-6 повышает уровень гормона гепсидина, ухудшающего доступность железа для эритроцитов. В результате уровень гемоглобина падает, развивается анемия [16].

Какие лекарственные препараты используют для уменьшения активности цитокинов при РА

Сегодня РА лечат базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), которые подавляют глубинные воспалительные процессы в организме и таким образом замедляют развитие РА. Многие БПВП направлены на борьбу с провоспалительными цитокинами [17–20].

Основной БПВП, который обычно назначают сразу после постановки диагноза «ревматоидный артрит», — синтетический лекарственный препарат метотрексат. У метотрексата есть несколько свойств, благодаря которым он борется с воспалением. Например, метотрексат снижает выработку провоспалительных цитокинов. Однако такой принцип действия для этого препарата является дополнительным. Основная лечебная активность метотрексата связана с повышением уровня

противовоспалительного соединения аденозина. Другие БПВП, которые обычно назначают при недостаточной эффективности метотрексата, бьют по цитокинам более прицельно [17–20].

К лекарствам, избирательно подавляющим активность цитокинов, относятся генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Сегодня разработаны ГИБП против разных цитокинов [7, 8, 18–22]:

• Самыми первыми ГИБП от РА стали ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α ) — адалимумаб, инфликсимаб. ФНО-α известен как основной регулятор воспалительных реакций, активность которого резко возрастает при некоторых аутоиммунных состояниях. При РА ФНО-α не только поддерживают воспаление, но и способствует активации остеокластов, разрушающих саму костную ткань. Поэтому ингибирование действия ФНО-α часто эффективно замедляет развитие РА и его осложнений [7, 18].
• Блокаторы рецепторов цитокина интерлейкина-6 (ИЛ-6) — ГИПБ левилимаб, тоцилизумаб. У ИЛ-6 очень много функций. Этот цитокин нужен для работы врожденной и адаптивной иммунной системы, регуляции кроветворения, метаболизма и гормонального статуса. При РА ИЛ-6 стимулирует выработку белков острой фазы, например С-реактивного белка и амилоида, которые разжигают острое неспецифическое воспаление тканей. Кроме того, ИЛ-6 активирует некоторые типы Т-лимфоцитов, поддерживающих длительное воспаление. Чтобы ИЛ-6 работал, он должен связаться с рецепторами на поверхности иммунных клеток. ГИБП против ИЛ-6 закрывают эти рецепторы, не позволяя ИЛ-6 усиливать воспаление [8].
• Блокатор ИЛ-1 — ГИБП анакинра. ИЛ-1 представляет собой целое семейство цитокинов с отличающимися функциями. В отличие от ФНО-α и ИЛ-6, усиление выработки которых является типичным признаком РА, ИЛ-1 связан только с некоторыми вариантами ревматоидного артрита, например с РА, который проявляется одновременно с сахарными диабетом 2-го типа или обусловлен мутациями в определенных генах. Согласно нескольким исследованиям, у людей, которые страдают вариантами РА, задействующими ИЛ-1, блокатор этого цитокина замедляет развитие как самого РА, так и сопутствующих ему заболеваний [18, 21, 22].

Помимо ГИБП, с цитокинами борется новый класс базисных противовоспалительных препаратов — таргетные синтетические БПВП (тсБПВП), которые ингибируют работу фермента янус-киназ (тофацитиниб, барицитиниб, упадацитиниб). ГИБП не позволяют цитокинам воздействовать на целевые для них клетки иммунной системы. ТсБПВП действуют по-другому: останавливают работу фермента янус-киназ, который активизируется уже после того, как цитокин провзаимодействовал с рецептором на поверхности иммунной клетки. Каждый тип цитокина нуждается в своем варианте янус-киназы. Разные тсБПВП ингибируют разные типы фермента и поэтому оказывают прицельное точечное влияние [23].

Создание ГИБП и тсБПВП, способных к избирательному подавлению цитокинов, позволило сделать терапию РА более эффективной и безопасной. Но это не означает, что у ГИБП и тсБПВП нет побочных эффектов. Такие эффекты есть, ведь препараты вмешиваются в работу иммунной системы, что может приводить к повышению риска развития инфекций дыхательных путей, мочеполовой системы, кожи. Возможны и другие побочные эффекты. Поэтому прием любых препаратов для лечения РА, в том числе современных ГИБП и тсБПВП, рекомендуется согласовывать с врачом, а лечение проводить под его наблюдением [17, 18].