Терапия ингибиторами янус-киназ

Наряду с ГИБП ингибиторы янус-киназ (ИЯК) — еще одна инновационная группа препаратов, которая лишь недавно стала применяться для лечения РА. Несмотря на это, они уже показали хороший терапевтический эффект, а побочные реакции встречаются не чаще, чем при лечении базисными противовоспалительными препаратами.

Механизм действия ИЯК 

В статье про генно-инженерные биологические препараты мы рассказали, что клетки передают друг другу сигнал с помощью молекул — цитокинов. Чтобы цитокин мог передать сигнал, он должен связаться со специфическим рецептором, который находится на поверхности мембраны клетки. Рецептор к провоспалительным цитокинам — веществам, запускающим воспаление, представляет из себя белок, пронизывающий мембрану клетки.

Янус-киназы — это еще одни специальные белки, которые прикреплены к цитокиновым рецепторам и располагаются внутри клетки. После того как цитокин связывается с рецептором, находящиеся рядом янус-киназы активируются. Активированные янус-киназы связываются со другими специальными STAT-белками и тем самым передают сигнал в ядро клетки, запуская дальнейший воспалительный процесс.

​Препараты из группы ингибиторов янус-киназ блокируют янус-киназы, связанные с рецепторами. Из-за этого передача сигнала останавливается [6].

Как биологические эффекты цитокинов связаны с янус-киназами 

Янус-киназа — это посредник, который участвует в передаче сигнала от цитокина к ядру клетки. Всего существует 4 типа янус-киназ:

• Янус-киназа 1, или JAK1;
• Янус-киназа 2, или JAK2;
• Янус-киназа 3, или JAK3;
• Тирозинкиназа 2, или TYK2.

Каждый цитокин передает сигнал при помощи нескольких янус-киназ. Рассмотрим это на примере интерлейкина-6 — провоспалительного цитокина, который играет ключевую роль в развитии ревматоидного артрита.

ИЛ-6 передает сигнал при помощи трех янус-киназ: JAK1, JAK2 и TYK2. Если их заблокировать, ИЛ-6 не сможет реализовать свои биологические эффекты и воспалительный процесс не запустится [7].

Препараты, применяемые в России

На данный момент в России для лечения ревматоидного артрита зарегистрировано 3 препарата из группы ИЯК:

• тофацитиниб;
• барицитиниб;
• упадацитиниб.

Все они доступны в виде таблеток для перорального применения. Это небольшие молекулы, которые синтезировали химически, без использования живых организмов. Поэтому ИЯК относят к группе таргетных — воздействующих на конкретный белок-мишень — синтетических базисных противовоспалительных препаратов (тсБПВП). Учитывая то, что ИЯК блокируют передачу сигнала от провоспалительных цитокинов внутри клетки, их профиль эффективности и безопасности имеет схожие черты с ГИБП, которые непосредственно блокируют провоспалительные цитокины или их рецепторы.

Все ИЯК условно можно разделить на 2 типа:

• селективные — блокируют один тип молекул;
• неселективные — блокируют несколько типов молекул. Одни в большей степени, а другие — в меньшей.

Предполагается, что у селективных препаратов сохраняется эффективность, но наблюдается меньше побочных эффектов [7]. Однако авторы различных научных обзоров ставят эту связь под сомнение [5, 8]. Самый неселективный ИЯК — тофацитиниб, поскольку блокирует сразу 3 типа янус-киназ: преимущественно JAK1 и JAK3, в меньшей степени — JAK2. Барицитиниб блокирует JAK2 и JAK1. А упадацитиниб является селективным препаратом, так как блокирует только JAK1.

В каких случаях назначаются ИЯК

В зависимости от того, как организм реагирует на конкретные препараты, для каждого пациента врач составляет индивидуальную схему лечения. Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России (АРР) и Европейской антиревматической лиги (EULAR), целью лечения РА является достижение ремиссии или низкой активности заболевания. После того как врач диагностирует ревматоидный артрит, он назначает базисные противовоспалительные препараты (БПВП), преимущественно метотрексат. Если в течение первых 6 месяцев лечения метотрексатом не достигается ремиссии или низкой активности заболевания, врач может назначить другой препарат из этой группы или же добавить к терапии ГИБП или ИЯК. Если пациент не переносит ни один из стандартных БПВП, врач может назначить только препараты из группы ГИБП и ИЯК в монотерапии [4, 6].

Если комбинация стандартных БПВП и ГИБП или ИЯК оказалась эффективной и привела к стойкой ремиссии, спустя определенный промежуток времени врач может снизить дозировки принимаемых препаратов. Если же такая комбинация не дала нужного эффекта, врач может заменить ГИБП или тсБПВП на другой препарат из этой же группы или препарат с другим механизмом действия [1, 2].

Можно ли назначать ИЯК в первую очередь после постановки диагноза? 

На сегодняшний день применение таких препаратов на начальном этапе лечения считается необоснованным [5, 6].

Можно ли использовать ИЯК для монотерапии? 

Монотерапия — это лечение одним лекарственным препаратом. Все препараты из группы ИЯК, зарегистрированные в РФ, могут быть использованы для монотерапии. Согласно клиническим рекомендациям по лечению РА, ГИБП и тсБПВП рекомендуется назначать в комбинации со стандартными БПВП (метотрексат и др.) для повышения эффективности терапии [1]. Определить, насколько рациональна монотерапия ИЯК в каждом конкретном случае, может только лечащий врач [2, 4].

Безопасность

ИЯК обладают широким спектром эффектов, воздействуя на разные звенья иммунной системы. При их назначении врач проведет скрининг и оценит возможные риски побочных эффектов, которые потенциально могут быть связаны с развитием инфекций (опоясывающий лишай), сердечно-сосудистых заболеваний, тромбозов и злокачественных новообразований [10].

Анализы, которые нужно сдавать во время лечения 

Согласно актуальной версии клинических рекомендаций, при назначении ИЯК нужно контролировать показатели клинического анализа крови (в начале терапии — каждые 4–8 недель, а через 1–2 месяца лечения — 1 раз в 3 месяца) и биохимического анализа крови по оценке нарушений липидного обмена (липидограмма), в начале терапии — каждые 4–8 недель, а через 1–2 месяца — 1 раз в полгода.

Если, помимо ИЯК, вы принимаете другие препараты, список анализов будет меняться. Так, при лечении метотрексатом кроме клинического анализа крови и липидограммы нужно сдавать анализ крови на АСТ и АЛТ, а также определять уровень креатинина [1].

Побочные реакции, с которыми чаще всего сталкиваются пациенты

👉 Повышенный риск инфекций. Это связано с тем, что ИЯК, как и другие препараты для лечения РА, угнетают собственный иммунитет. Чаще всего пациенты сталкиваются с инфекциями дыхательных путей, инфекциями мочевых путей, кожи и мягких тканей. При этом вероятность развития подобных инфекций в целом такая же, как и при лечении базисными противовоспалительными препаратами [5, 7].

👉 Опоясывающий герпес. Помимо того что опоясывающий герпес у пациентов с РА встречается чаще, чем у обычных людей, среди пациентов, принимающих ИЯК, риск развития опоясывающего герпеса увеличивается. Как правило, инфекция протекает в легкой форме, поражается не более одного дерматома — участка кожи, который иннервируется пораженным нервом. В редких случаях регистрируется распространенное поражение [5, 7].

👉 Повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) — один из возможных побочных эффектов, который описан в инструкциях к препаратам ИЯК, одобренным в России, Европейском Союзе и США [5, 11].

👉 Изменение лабораторных показателей крови, а именно [5, 8]:

• тромбоцитопения — уменьшение количества тромбоцитов;
• нейтропения — уменьшение количества нейтрофилов;
• лимфопения — уменьшение количества лимфоцитов;
• анемия — снижение уровня гемоглобина;
• повышение холестерина в крови, а именно увеличение содержания ЛПНП.

В разделе «Побочное действие» инструкции к каждому лекарственному препарату приведен весь список возможных побочных реакций и как часто они встречаются у пациентов.

Что делать, чтобы избежать возможных побочных эффектов

Чтобы оценить состояние пациента перед назначением ИЯК, врач проведет необходимый скрининг, который включает обследование на туберкулез, ВИЧ, гепатиты В и С [1].

Принимать лекарственный препарат следует так, как рекомендует ваш лечащий врач. Ни в коем случае нельзя самостоятельно изменять дозировку, отменять препарат или заменять его на другой, так как это не только снизит эффективность лечения, но и может привести к побочным реакциям. Узнайте у врача во время приема:

• Что делать, если вы забыли принять лекарство.
• Как правильно принимать препарат с пищей.
• В каких ситуациях (развитии побочных эффектов) нужно сразу же обращаться к врачу.

Также следует регулярно сдавать назначенные анализы, чтобы врач мог отслеживать, достаточно ли эффективно работает препарат, и заранее предотвращать возможные побочные реакции.

Вакцинация, которую нужно сделать перед началом лечения

Поскольку самые распространенные побочные эффекты связаны с риском развития инфекций, согласно клиническим рекомендациям, до начала лечения ИЯК пациентам рекомендуется сделать следующие вакцины [1]:

• всем пациентам — инактивированную вакцину против гриппа и инактивированную вакцину против пневмококковой инфекции;
• пациентам старше 60 лет — вакцину против вируса опоясывающего герпеса (herpes zoster).

Противопоказания

При назначении ИЯК врач должен оценить наличие показаний и противопоказаний для данной терапии. Перечень противопоказаний указан в инструкции по медицинскому применению для каждого препарата. Однако определять соотношение пользы и риска назначения терапии конкретному пациенту должен квалифицированный специалист, учитывая все особенности клинической картины РА и сопутствующих заболеваний.