Генно-инженерная биологическая терапия

Генно-инженерные биологические препараты — это лекарственные препараты на основе белковых молекул, созданные с помощью методов генной инженерии и применяющиеся для лечения ревматоидного артрита. ГИБП точечно воздействуют на определенные звенья иммунной системы, отвечающие за патологические процессы, но при этом не тормозят работу всего иммунитета. Рассказываем, что такое ГИБП, как они работают и какие препараты используют сегодня для лечения ревматоидного артрита в России.

Что такое ГИБП

Клетки организма передают друг другу сигналы с помощью белков, которые называются цитокинами. Можно сказать, что цитокины — язык, на котором клетки разговаривают друг с другом. Чтобы цитокин мог передать сигнал клетке, он должен связаться со специфическими рецепторами на ее мембране. Если цитокин будет находиться возле клетки, но не свяжется с рецепторами, клетка не получит сигнал.

Цитокины, которые запускают реакции воспаления, называются провоспалительными цитокинами. Ключевыми провоспалительными цитокинами в развитии ревматоидного артрита являются интерлейкин-6 и ФНОα.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) блокируют сами цитокины или рецепторы, через которые цитокины связываются с клеткой. А также ингибируют патологическую активацию Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, которые участвуют в патогенезе ревматоидного артрита. В зависимости от механизма действия можно выделить 4 группы ГИБП:

• ингибиторы рецепторов к ИЛ-6 или самого ИЛ-6;
• ингибиторы ФНОα, или рецепторы, которые конкурентно связываются с ФНОα;
• антитела к CD20-рецептору на В-лимфоцитах;
• блокаторы ко-стимуляции (активации) Т-лимфоцитов.

Как получают ГИБП

При ревматоидном артрите иммунная система атакует собственные ткани организма. Такой патологический процесс представляет собой сложные реакции иммунной системы с участием разных иммунных клеток. Подавить патологическую активацию иммунитета можно несколькими способами. Один из них — это разрушить иммунные клетки. Другой способ — заблокировать те реакции, которые приводят к поддержанию хронического воспалительного процесса и нарушениям со стороны органов и тканей.

Это можно сделать с помощью сложных белковых молекул, которые получают методом генной инженерии из человеческих или животных клеток. Ученые программируют клетки, чтобы они производили нужные молекулы, которые обладают определенными терапевтическими свойствами [2].

Все ГИБП, которые используются в России для лечения ревматоидного артрита, —это терапевтические моноклональные антитела или рекомбинантные белки. Антитело — белковая молекула, которую организм производит в норме, чтобы обезвредить чужеродное вещество, например вирус или бактерию. Терапевтические антитела связываются с теми компонентами иммунной системы, которые отвечают за развитие заболевания и таким образом прерывают каскад патологических реакций. В статье про лечение мы подробно рассказали о том, как работают другие группы препаратов при ревматоидном артрите.

Как врач назначает ГИБП

Обычно врачи назначают ГИБП в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) — это дает лучший лечебный эффект. Но, если пациент плохо переносит БПВП или у него есть противопоказания, врач может оставить только ГИБП для монотерапии — лечения одним препаратом [1, 9].

Каждое заболевание имеет свои особенности, а каждое лекарство — противопоказания. Поэтому только лечащий врач может правильно подобрать препарат, который будет эффективен для конкретного пациента.

В целом все ГИБП обладают сходным профилем безопасности. Во время лечения могут развиться нежелательные реакции в связи с иммуносупрессивным действием препаратов. Например, повышенный риск инфекций, подавление продукции клеток крови в костном мозге, аллергические реакции и т. д. Чтобы этого избежать, перед назначением ГИБП врач проводит пациенту ряд обследований [1]:

• общий и биохимический анализ крови, исследование крови на инфекции;
• скрининг на туберкулез (рентгенография или компьютерная томография органов грудной клетки, кожные пробы или анализы крови на туберкулез);
• а также другие обследования в соответствии с клинической ситуацией.

​Комментарий эксперта: генно-инженерные биологические препараты

Ингибиторы рецепторов к ИЛ-6

Что происходит в организме: один из ключевых цитокинов, который вызывает воспаление при ревматоидном артрите, –—это интерлейкин-6 (ИЛ-6). Эффекты ИЛ-6 можно разделить на системные и локальные [3, 9,].

• Системные: стимуляция острофазового воспалительного ответа, при котором клетки печени усиленно синтезируют острофазовые белки воспаления. Например: С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, сывороточный амилоидный белок А (SAA), гипсидин. Эти белки отвечают за развитие таких осложнений, как вторичный амилоидоз или анемия хронического заболевания. Также ИЛ-6 стимулирует выработку лептина — гормона, который играет важную роль в развитии анорексии при хронических воспалительных заболеваниях. К проявлениям системного действия ИЛ-6 можно отнести лихорадку и утреннюю скованность.
• Локальные: ИЛ-6 участвует в процессе разрушения суставов и развития синовита — воспаления синовиальной оболочки.

Рецепторы, через которые интерлейкин может передать сигнал в клетку, бывают двух типов:

• мембранные, которые находятся на поверхности мембран клеток. Не все клетки имеют этот рецептор;
• растворимые, которые свободно плавают в кровотоке. Связавшись с растворимым рецептором, ИЛ-6 сможет передать сигнал в клетку, которая не имеет мембранного рецептора.

Как действует препарат на основе ингибиторов рецепторов ИЛ-6: препараты из группы ингибиторов рецепторов к ИЛ-6 — это антитела, которые связываются и блокируют оба типа рецепторов: как мембранные, так и растворимые. В итоге ИЛ-6 остается в кровотоке, но уже не может связываться с другими клетками и передавать им сигнал. 

Какие препараты используют в РФ: для лечения РА используют три препарата, каждый из которых блокирует оба типа рецепторов к ИЛ-6:

• Тоцилизумаб — гуманизированное (максимально приближенное к человеческому) моноклональное антитело [1, 8].
• Сарилумаб — человеческое моноклональное антитело [1, 14].
• Левилимаб — высокогуманизированное (максимально приближенное к человеческому) моноклональное антитело [1, 13].

Ингибиторы ФНОα

Что происходит в организме: фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) — еще один цитокин, который запускает воспалительную реакцию в организме после того, как свяжется с клеткой. В нормальных условиях такая реакция помогает победить инфекцию [5, 6]. Вот основные эффекты ФНОα в развитии ревматоидного артрита [3]:

• усиление синтеза веществ, запускающих реакцию воспаления и деструкцию суставов – — провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии, металлопротеиназ, коллагеназ и простагландинов;
• стимуляция ангиогенеза — образования новых кровеносных сосудов;
• увеличение выживаемости клеток соединительной ткани в синовиальной оболочке суставов — синовиальных фибробластов.
• повышение продукции фактора дифференцировки остеокластов — лиганда остеопротегерина (OPG) — RANKL. Это вещество, которое отвечает за разрушение костной ткани;
• усиление болей в суставах.

Как действует препарат: ингибитор ФНОα — это антитело, которое связывается с молекулой ФНОα и блокирует ее. Заблокированный ФНОα не может связаться с клеткой и передать ей сигнал, а значит, не может запустить реакцию воспаления. 

Какие препараты используют в РФ: для лечения ревматоидного артрита используют 5 молекул, ингибирующих ФНОα [1]:

• Инфликсимаб — химерное моноклональное антитело. Химерные антитела состоят из фрагментов разного происхождения. Так инфликсимаб примерно на 25% состоит из мышиных аминокислот и на 75% из человеческих аминокислот [9].
• Адалимумаб — человеческое моноклональное антитело [9];
• Голимумаб — человеческое моноклональное антитело [9];
• Цертолизумаба пэгол — гибридная молекула. Состоит из части антитела, которую ученые соединили с полимерным веществом —полиэтиленгликолем (ПЕГ). Благодаря этому цертолизумаба пэгол дольше находится в крови и дольше оказывает лечебный эффект [9].
• Этанерцепт — гибридная молекула. Состоит из части рецептора к ФНОα, которая соединена с фрагментом человеческого антитела. В отличие от других ингибиторов ФНОα, этанерцепт дополнительно нейтрализует лимфотоксин — еще одно вещество, вызывающее воспаление [9].

Анти-CD20 моноклональные антитела (Анти B-клеточная терапия)

Что происходит в организме: есть несколько типов иммунных клеток. Во время воспаления каждый из этих типов выполняет свои задачи. Например, у человека, болеющего ангиной, макрофаги захватывают и переваривают вредные бактерии, а тучные клетки выделяют гистамин — медиатор воспаления, который способствует развитию отека и воспаления. Лимфоциты — клетки иммунной системы, которые обеспечивают выработку антител, провоспалительных цитокинов, взаимодействие с другими клетками иммунной системы (регуляция их деятельности) и пораженными клетками, подлежащими удалению из организма. Один из типов таких иммунных клеток называется B-клетками или B-лимфоцитами. В норме, когда B-клетки сталкиваются с патогеном, например бактерией или вирусом, то начинают синтезировать против него антитела. Антитела связываются с патогеном, после чего другие иммунные клетки распознают и уничтожают этот комплекс.

При ревматоидном артрите определенные популяции B-лимфоцитов, участвующие в регуляции иммунного ответа, синтезируют широкий спектр аутоантител. Это антитела, которые атакуют собственные ткани организма. Также эти B-лимфоциты повышают синтез провоспалительных цитокинов, что приводит к повреждению тканей и активации Т-лимфоцитов. Активированные Т-лимфоциты поддерживают иммуновоспалительный процесс при РА [9].

Часть B-лимфоцитов содержит специфический белок CD20. Лекарственные препараты оказывают терапевтический эффект за счет того, что связываются с этим белком [4, 10].

Как действует препарат: молекула связывается с белком CD20 на поверхности B-клетки — это запускает ряд иммунных реакций, после которых клетка разрушается. Таким образом патологический процесс прерывается.

Препарат воздействует только на те В-лимфоциты, которые имеют рецептор CD20. Остальные В-лимфоциты не повреждаются и продолжают выполнять свои функции. Иммунная защита организма от инфекций полностью не блокируется.

Какие препараты используют в РФ:

• Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело, которое состоит из человеческих и частично мышиных аминокислот [1, 9].

Блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов

Что происходит в организме: Т-лимфоциты — еще один тип иммунных клеток, который управляет иммунным ответом. Т-лимфоциты бывают нескольких видов, каждый из которых выполняет свои функции. Вот как это работает:

• Эффекторные Т-лимфоциты (Т-хелперы и Т-киллеры) отвечают за иммунную защиту организма от инфекций. Т-хелперы активируют иммунную систему (В-клетки, моноциты) для синтеза антител, провоспалительных цитокинов и др. А Т-киллеры разрушают поврежденные клетки собственного организма.
• Регуляторные Т-лимфоциты сдерживают силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию активности Т-эффекторных клеток. Таким образом регуляторные Т-клетки поддерживают толерантность к собственным антигенам организма и предотвращают развитие иммуновоспалительных заболеваний [12].

При ревматоидном артрите баланс между эффекторными и регуляторными Т-лимфоцитами нарушается. Активных эффекторных Т-лимфоцитов, которые синтезируют провоспалительные цитокины и стимулируют B-лимфоциты вырабатывать аутоантитела, становится больше. Таким образом запускается иммуновоспалительный (аутоиммунный) процесс.

Чтобы Т-лимфоцит стал активным, он должен связаться с рецептором на клетке, которая передает сигнал. Если заблокировать этот рецептор с помощью лекарственного препарата, Т-лимфоцит не может получить сигнал от клетки — таким образом патологическая реакция не запускается [11].

Как действует препарат: связывает и блокирует ключевые белки на поверхности клеток, которые активируют Т-лимфоциты [9].

Какие препараты используют в РФ:

• Абатацепт — гибридная молекула, которая состоит из фрагмента человеческого антитела и специального белка [1, 9].