Механизм развития системной склеродермии на клеточном уровне

​Системная склеродермия — это хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся фиброзом кожи и внутренних органов, сосудистыми нарушениями и нарушениями работы иммунной системы. В основе развития этой болезни лежат сложные взаимодействия между иммунными клетками, фибробластами и сосудистым эндотелием.

Сосудистые нарушения 

По современным представлениям, одним из ключевых факторов в развитии системной склеродермии считают дисфункцию эндотелия — повреждение клеток, выстилающих кровеносные сосуды изнутри. Это приводит к увеличению числа молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина) и запускает сложную цепочку биохимических реакций [1, 2, 7]. 

На начальных этапах патологического процесса в кожу приходит много мононуклеарных клеток. Они образуют скопления — плотный клеточный инфильтрат. Он выявляется при биопсии у 84% людей с системной склеродермией [1]. 

На фоне появления клеточного инфильтрата в мелких кровеносных сосудах происходят функциональные и структурные изменения. Причем больше всего в процесс вовлекаются сосуды, расположенные непосредственно под верхним слоем кожи — эпидермисом. В них развивается воспаление. В ответ на воздействие провоспалительных цитокинов (интерферон-γ, фактор некроза опухоли-α, интерлейкин 1) начинается выработка большого количества разных молекул адгезии, в частности ICAM-1 и VCAM-1 [1]. 

Молекулы адгезии крайне важны для реализации таких этапов развития сосудистых нарушений:

• Они привлекают в очаг воспаления моноциты.
• ICAM-1 локализуется на поверхности эндотелиальных клеток и фибробластов.
• VCAM-1 находится только на поверхности эндотелиальных клеток.
• Выработка ICAM-1 и VCAM усиливается под воздействием интерлейкинов и фактора некроза опухоли-α [1].

Таким образом, в основе развития системной склеродермии лежит повреждение, которое активирует эндотелиальные клетки, нарушает проницаемость капилляров, запускает воспалительный процесс и приводит к нарушениям кровотока в сосудах [1, 2]. 

При системной склеродермии в процесс вовлекаются в основном мелкие сосуды — артериолы и капилляры. Однако иногда воспаление затрагивает и более крупные артерии. В них также нарушается кровоток, что приводит к развитию хронической гипоксии. Нехватка кислорода сказывается на работе всех внутренних органов — сердца, легких, почек, пищеварительного тракта, а также нервной системы [6]. 

Есть данные о том, что при системной склеродермии в тканях появляются циркулирующие аутоантитела, направленные против рецепторов сосудов, но их роль еще предстоит изучить [6]. 

Сосудистые нарушения считаются связующим звеном между иммунными нарушениями и фиброзом — замещением нормальной ткани соединительнотканными волокнами [4, 5]:

• Различные факторы повреждают сосуды. 
• Чрезмерно активная иммунная система запускает выработку провоспалительных цитокинов. 
• Происходит дальнейшее повреждение внутренней выстилки сосудов. 
• В кровеносном русле откладываются нити фибрина, усиливается свертываемость крови и появляются активные формы кислорода, которые еще больше повреждают ткани. 

Еще одна особенность системной склеродермии — воздействие на кровеносные сосуды на молекулярном уровне. Это приводит к расширению капилляров и связанной с этим утечке эритроцитов — красных кровяных клеток. Этим объясняется один из частых симптомов склеродермии — кровотечение из-под ногтей [4]. 

Аутоиммунные реакции 

В развитии склеродермии большую роль играют аутоиммунные реакции, поскольку на фоне воспалительного процесса происходит выработка большого количества аутоантител. Эти антитела часто находят у людей со склеродермией, особенно при тяжелом течении заболевания [1, 7].

• Антинуклеарные антитела (АНА). Это антитела, которые атакуют ядра клеток. У 58% людей с системной склеродермией находят АНА, а при очаговой — только в 39% случаев. У взрослых АНА выявляют чаще (95%), чем у детей (30%) [1]. 
• Антитела к одноцепочечной ДНК (анти-ssДНК). Это антитела, которые реагируют на ДНК в «разобранном» состоянии (как отдельные нити). Они чаще встречаются у людей с поражением мышц. Уровень этих антител связан с активностью болезни — чем их больше, тем чаще выявляется мышечная атрофия и мышечные судороги. Встречаются в основном при системной склеродермии и почти никогда при очаговой [1]. 
• Антигистоновые антитела. Это антитела, атакующие белки-гистоны, которые помогают «упаковывать» ДНК в ядре. Есть у 47% пациентов с очаговой и 87% с генерализованной формой склеродермии [1]. 
• Ревматоидный фактор. Это антитела, которые обычно ассоциируются с ревматоидным артритом, но иногда встречаются и при других аутоиммунных болезнях. При склеродермии ревматоидный фактор находят у 60% людей с очаговой и 82% с генерализованной формой [1]. 
• Антитела к топоизомеразе IIα. Это антитела, атакующие фермент, который помогает «распутывать» ДНК при делении клеток. Встречаются у 76% людей с очаговой склеродермией и в 85% случаев при генерализованной форме. Не специфичны только для этой болезни: их находят и при других аутоиммунных заболеваниях (например, при системной красной волчанке) [1]. 
• Антифосфолипидные антитела. Это антитела, реагирующие с фосфолипидами на поверхности клеток. При склеродермии их находят у 46% людей, и чаще при генерализованной форме [1]. 

Антитела помогают в диагностике склеродермии [1]:

• Антигистоновые антитела чаще указывают на генерализованную форму, а анти-ssДНК — на локализованное поражение мышц. 
• Уровень некоторых антител (например, анти-ssДНК) показывает, насколько эффективны кортикостероиды в лечении болезни. 

При выявлении антифосфолипидных антител нужно наблюдаться у флеболога. И хотя тромбозы при склеродермии возникают редко, полностью исключить их нельзя. 

Синтез коллагена 

При системной склеродермии возникает чрезмерная активность фибробластов — клеток, которые входят в состав кожи и сухожилий. В норме они способствуют образованию соединительной ткани. Но если фибробластов становится слишком много, этот процесс выходит из-под контроля. Фибробласты синтезируют избыточное количество коллагена — и в результате соединительная ткань разрастается больше, чем нужно для нормального функционирования организма [1, 3]. 

Все процессы, лежащие в основе развития склеродермии, схожи с заживлением раны — но только вышедшие из-под контроля. И ключевую роль в них играет трансформирующий фактор роста β (TGF-β) и интерлейкин 6 [1, 4]. 

Фактор роста β

Вот что делает TGF-β1 [1]:

• повышает активность генов, отвечающих за синтез коллагена I, III, VI, VII, X типов, фибронектина и протеогликанов; 
• стимулирует выработку внеклеточного матрикса; 
• контролирует работу фибробластов; 
• влияет на воспаление; 
• запускает разрастание поверхностного слоя кожи при повреждении тканей; 
• отвечает за появление сосудов и кровоснабжение кожи. 

​В норме физиологическое заживление раны прекращается самостоятельно. Когда в ране откладывается достаточно матрикса, фибробласты переходят в состояние покоя или разрушаются. Поэтому в обычной ране рубцы не образуются. 

При склеродермии этот процесс нарушен. Фибробласты, активированные неизвестным травмирующим стимулом, продолжают синтезировать компоненты матрикса даже после полного заживления. Этот процесс длится очень долго, и развивается хронический прогрессирующий склероз. Он приводит к изменению кожи, мышц, внутренних органов, запускает появление симптомов склеродермии и развитие осложнений [1, 3, 4]. 

Интерлейкин 6 

Большую роль в развитии фиброза играет также интерлейкин 6. Он повышается в крови у людей с системной склеродермией. И чем выше активность заболевания, тем его становится больше. 

Интерлейкин 6 синтезируют моноциты в крови и фибробласты в тканях. Он является «переключателем» между активным и хроническим воспалением. При этом уровень интерлейкина 6 в крови может быть низким, тогда как в очагах на коже и в других органах — высоким [1]. 

Окислительный стресс 

Окислительный стресс — это дисбаланс между активными формами кислорода и антиоксидантами.

• Активные формы кислорода повреждают клетки и ДНК. Они образуются в процессе обмена веществ, например при дыхании или воспалении. 
• Антиоксиданты нейтрализуют агрессивные молекулы и защищают клетки. 

Окислительный стресс возникает, когда «разрушителей» становится больше, чем «защитников». Это приводит к повреждению тканей и играет ключевую роль в развитии склеродермии. 

Вот что происходит [1]:

• Повреждение клеток. Активные формы кислорода атакуют генетический материал (ДНК) и стенки сосудов, вызывая их воспаление и рубцевание. Они также усиливают склеивание тромбоцитов и запускают выработку провоспалительных цитокинов. 
• Стимуляция фиброза. Даже в малых количествах активные формы кислорода заставляют фибробласты (клетки соединительной ткани) размножаться и производить коллаген. 
• Связь с аутоиммунными реакциями. Активные формы кислорода могут видоизменять белки в организме, превращая их в «мишени» для атаки иммунной системы. Они формируют аутоантигены — вещества, на которые реагируют аутоантитела при склеродермии. 
• Влияние на воспаление. Активные формы кислорода усиливают выработку сигнальных белков (например, CCL2), которые привлекают иммунные клетки (моноциты) в очаги воспаления и усиливают проявления болезни.

Понимание клеточных механизмов развития системной склеродермии открывает новые возможности для терапии. С помощью лекарственных препаратов можно повлиять на ключевые звенья патогенеза — а значит, замедлить прогрессирование фиброза и улучшить качество жизни.