Генно-инженерные биологические препараты в лечении аксиального спондилоартрита

Что такое ГИБП

Еще в конце прошлого века лечение аксиального спондилоартрита сводилось к назначению нестероидных противовоспалительных средств и лечебной физкультуре. Но за последние два десятилетия появилась новая опция — генно-инженерная биологическая терапия [3]. В основе развития аксиального спондилоартрита лежат разнообразные нарушения иммунной системы, которые приводят к воспалению и повреждению тканей. ГИБП не только устраняют симптомы ревматического заболевания, но и тормозят его прогрессирование, а также снижают риск развития осложнений [3, 5, 9].

ГИБП — это группа препаратов, полученных из молекул белка на основе методик генной инженерии. Большая часть ГИБП представляет собой моноклональные антитела — белки, производимые в определенном виде клеток, которые в организме человека специфически взаимодействуют с определенной структурой, которую называют мишенью (чаще всего это клеточный рецептор или цитокин). Эти препараты прицельно воздействуют именно на те звенья иммунитета, которые регулируют развитие воспаления. При этом ГИБП не тормозят работу всей иммунной системы и имеют достаточно хороший профиль безопасности и переносимости [5, 9].

ГИБП получают из клеток тела человека или животного. Специалисты «обучают» эти клетки так, чтобы они производили необходимые белковые молекулы — те, которые будут влиять на определенные аспекты развития воспаления [9].

Как работают ГИБП

Аксиальный спондилоартрит — это не одно заболевание, а группа патологических состояний. Все они объединены общими чертами — развитием преимущественно воспалительного поражения позвоночника у генетически предрасположенных лиц, в частности, имеющих антиген HLA-В27 [7, 9].

К группе аксиальных спондилоартритов (аксСпА) относят следующие заболевания [7–9]:

• Рентгенологический аксиальный спондилоартрит (анкилозирующий спондилит). В русскоязычной литературе его также называют болезнью Бехтерева. При этом варианте аксСпА воспалительные и структурные изменения позвоночника (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилиит) хорошо видны на рентгенограмме.
• Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит. При данном варианте заболевания изменения позвоночника и крестцово-подвздошных суставов не определяются при проведении рентгенографии. Диагноз устанавливается с использованием клинических, лабораторных критериев, а в качестве визуализации (обнаружения) воспаления используют магнитно-резонансную томографию.

По мнению многих ученых, нерентгенологический аксиальный спондилоартрит может считаться начальной стадией развития анкилозирующего спондилита [8, 9].

Мишени для генно-инженерной терапии

В основе развития аксСпА лежит нарушение распознавания антигена. Антиген HLA-B27 относится к комплексу гистосовместимости, отвечающей за сохранность внутренней среды организма от внешних и внутренних чужеродных структур (например, инфекционных агентов) [5, 7]. При аксСпА происходит некорректная передача информации об антигене, и иммунная система начинает воспринимать собственные ткани как чужеродные, атакуя их. Этот процесс носит название аутореактивность.

В процессе повреждения собственных тканей ключевую роль играют аутореактивные Т-клетки (Т-лимфоциты), которые повреждают структуры тканей и запускают патологический процесс, привлекая и активируя другие иммунные клетки и запуская большой воспалительный каскад [6]. При этом вырабатываются провоспалительные цитокины — белки, способствующие передаче сигнала через рецепторы клеток и вызывающие патологические изменения в них. Основными провоспалительными цитокинами при аксСпА являются фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкины (ИЛ) 12, 17, 22 и 23 [5, 9, 10]. Как аутореактивные Т-клетки, так и провоспалительные цитокины являются мишенями для ГИБП.

Разработанные на сегодняшний день генно-инженерные биологические препараты могут блокировать как аутореактивные Т-клетки, так и провоспалительные цитокины или их рецепторы. Таким образом устраняются ключевые элементы воспалительного каскада [5, 9, 10].

В зависимости от механизма действия выделяют следующие группы ГИБП, применяющихся в терапии аксиального спондилоартрита [5, 7, 9, 10]:

• ингибиторы интерлейкина 17 (ИЛ-17);
• ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α). В настоящее время на этапе клинической разработки находится моноклональное антитело против аутореактивных Т-лимфоцитов [4].

Как действуют различные виды ГИБП

Все генно-инженерные биологические препараты работают через влияние на рецепторы иммунных клеток, провоспалительные цитокины или рецепторы к ним. Таким образом, механизм действия лекарств различных ГИБП будет отличаться [5, 9, 10].

Ингибиторы интерлейкина-17

Что происходит в организме. ИЛ-17 — это один из ключевых цитокинов, который вызывает воспаление при аксиальном спондилоартрите. Этот цитокин синтезируется Т-клетками и лимфоидными клетками и в нормальном состоянии участвует в защите организма от бактериальной и грибковой инфекции [5, 9]. В развитии аксиального спондилоартрита участвует преимущественно ИЛ-17А, который [5, 9, 10]:

• участвует в воспалительной реакции в позвоночнике и суставах;
• способствует образованию новых сосудов;
• приводит к разрастанию костной ткани и развитию сращений между костными структурами вплоть до анкилоза;
• отвечает за взаимодействие микрофлоры и слизистой оболочки кишечника;
• усиливает выработку других провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α;
• работает как связующее звено между костной тканью и иммунной системой.

Существует множество доказательств того, что ИЛ-17 участвует в развитии воспаления. В частности, известно, что у людей с аксиальным спондилоартритом выше уровень CD4+ Т-хелперов — клеток, которые вырабатывают этот интерлейкин. А в жидкости, окружающей суставы, у пациентов много ИЛ-17А [5, 10].

Как действует препарат. Ингибиторы ИЛ-17 — это моноклональные антитела, которые связываются с провоспалительным цитокином и тормозят его действие. Они препятствуют связыванию ИЛ-17 с рецепторами на поверхности клеток. В результате интерлейкин остается в крови, но теряет способность вызывать воспаление [5, 9, 10].

Какие препараты зарегистрированы в РФ [2]:

• Нетакимаб
• Секукинумаб
• Иксекизумаб
  

Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α)

Что происходит в организме. ФНО-α — это еще один ключевой провоспалительный цитокин. Он запускает воспалительную реакцию после связывания с клеткой через специальные рецепторы [3, 5, 9, 10].

Роль ФНО-α при аксиальном спондилоартрите [3, 10]:

• является основным цитокином системного воспаления в организме;
• усиливает выработку других цитокинов, которые поддерживают воспаление в позвоночнике;
• стимулирует образование новых сосудов, которые, в свою очередь, обеспечивают пролиферацию костной ткани;
• снижает минеральную плотность кости и создает условия для развития сопутствующего заболевания — остеопороза;
• снижает болевой порог и приводит к усилению ощущения боли в позвоночнике.

Как действует препарат. Ингибиторы ФНО-α — это моноклональные антитела или их части, которые связываются с цитокином и блокируют передачу сигналов. Нет сигнала — не будет и воспаления [3, 5, 10].

Какие препараты есть в РФ [2]:

• Инфликсимаб
• Адалимумаб
• Голимумаб
• Этанерцепт — является частью моноклонального антитела и выступает рецептором к ФНО-α, связывая его.
• Цертолизумаба пэгол — часть моноклонального антитела, связанная с молекулой полиэтиленгликоля, благодаря чему может долго оставаться в крови. Связывает ФНО-α, блокируя его функции.

Моноклональные антитела к рецепторам аутореактивных Т-лимфоцитов

Для лечения аксиального спондилоартрита создана разработка BCD-180 с принципиально новым механизмом действия [11]. Это моноклональное антитело, воздействующее на рецептор аутореактивных Т-клеток. В ходе исследований выявлено, что основой развития аксСпА являются аутореактивные Т-лимфоциты, повреждающие собственные ткани организма (их еще называют цитотоксическими) [4, 6]. У пациентов с аксСпА данная разновидность Т-клеток присутствует как в крови, так и в очагах поражения (в суставах).

У рецепторов этих Т-клеток есть одинаковый сегмент — TRBV9, который является мишенью для BCD-180 [6]. Прицельно взаимодействуя с сегментом TRBV9, BCD-180 способен уничтожать имеющие его патологические аутореактивные цитотоксические Т-лимфоциты и обеспечивать остановку поражения тканей, привлечение и активацию других иммунных клеток и выработку провоспалительных цитокинов [11]. Остановка воспалительного каскада способствует устранению клинических проявлений аксиального спондилоартрита, улучшению функционального состояния опорно-двигательного аппарата и снижению риска развития осложнений заболевания.

Важно, что число Т-клеток, имеющих сегмент TRBV9, составляет порядка 4%, в связи с чем BCD-180 способен действовать точечно, не вызывая значимого подавления иммунной системы [11, 12].

В РФ сейчас зарегистрирован единственный препарат в этом классе — сенипрутуг. В отличие от существующих вариантов терапии, действие препарата направлено на инициальный элемент механизма развития заболевания, а не на устранение проявлений иммунного воспаления.

Когда и как врач назначает ГИБП при аксиальном спондилоартрите (аксСпА)

Генно-инженерные биологические препараты назначают при обоих вариантах аксСпА — как при анкилозирующем спондилите, так и нерентгенологическом аксиальном спондилоартрите в следующих ситуациях [1–3, 5, 9, 10]:

• При сохраняющейся высокой активности заболевания и при условии, что другие средства (чаще всего нестероидные противовоспалительные препараты) не дают достаточного эффекта.
• При развитии увеита — воспаления сосудистой оболочки глаз.
• При быстропрогрессирующем коксите — воспалении тазобедренного сустава.
• При ассоциированном с аксСпА воспалительном заболевании кишечника.

ГИБП могут назначаться при любой длительности заболевания, даже если болезнь выявлена недавно [1, 10].

Иногда во время применения ГИБП у пациента могут развиться нежелательные реакции, связанные с угнетением определенного элемента иммунной системы. Чаще всего побочные эффекты обусловлены тем, что «мишень» ГИБП выполняет, помимо патологической воспалительной роли, еще и физиологические функции, например защиту от инфекций [1, 2, 5, 10]. Чтобы избежать и снизить риск нежелательных реакций, перед началом терапии врач предлагает пациенту пройти обследование, которое обязательно включает [1]:

• общий и биохимический анализы крови;
• анализ крови на ВИЧ, гепатиты В и С, сифилис;
• скрининг на туберкулез: кожные пробы или тесты с сенсибилизированными Т-лимфоцитами (Т-спот или квантиферон-тест), рентгенографию или компьютерную томографию органов грудной клетки.

Обследование повторяют каждые 6 месяцев, чтобы не пропустить развитие вторичных инфекций и других нежелательных реакций [1].

Эффективность применения ГИБП врач оценивает как минимум через 12 недель после начала терапии. Если улучшения нет, он может заменить препарат или выбрать другую схему лечения [12].

ГИБП не назначают, если у пациента есть такие состояния [1, 2]:

• тяжелые рецидивирующие (повторяющиеся) инфекции;
• туберкулез;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• злокачественные онкологические заболевания.

Подбор и назначение генно-инженерной терапии осуществляет исключительно врач. Выбор конкретного препарата обусловлен клинической ситуацией и особенностями течения патологического процесса.

Таким образом, ГИБП — это инновационный метод лечения аксиального спондилоартрита. Генно-инженерные биологические препараты влияют прицельно на те звенья иммунной системы, которые отвечают за развитие воспаления. Врач назначает ГИБП после обследования пациента при высокой активности заболевания и в том случае, если поражаются другие органы, кроме позвоночника. Во время лечения врач мониторирует состояние пациента, чтобы не пропустить развитие возможных побочных реакций. Соблюдение рекомендаций врача со стороны пациента и регулярные визиты позволяют обеспечить наилучший эффект от терапии.